近日，康复大学刘华东教授团队在非小细胞肺癌（NSCLC）靶向治疗耐药机制研究方面取得重要进展，首次揭示钙调蛋白调控的血红素相关蛋白3（CAMSAP3）通过介导微管骨架重排，驱动肿瘤细胞对第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼产生获得性耐药。
微管作为细胞骨架关键组成部分，参与调控EGFR内体循环等重要过程，然而其在奥希替尼耐药中的作用机制一直未被研究清楚。本研究首先观察到耐药细胞中微管结构发生显著重塑（图1）；进一步通过微管相关基因筛选，锁定CAMSAP3是介导这一形态变化的关键因子；并发现调控CAMSAP3的表达水平能够改变NSCLC细胞对奥希替尼的敏感性。
深入的机制研究显示，CAMSAP3缺失会导致依赖于微管的关键细胞器—“内体与溶酶体”在微管组织中心（MTOC）处异常聚集，从而阻碍EGFR/pEGFR(Y1068)的质膜循环，最终推动肿瘤细胞转向EGFR非依赖的耐药生存途径（图2）。
该研究不仅明确了CAMSAP3是介导奥希替尼获得性耐药的关键分子，也为联合使用微管稳定剂（如紫杉醇）或溶酶体抑制剂（如氯喹）用于克服奥希替尼耐药提供了重要的实验依据。相关成果以“Cytoskeletal remodeling via CAMSAP3 downregulation drives resistance to osimertinib in NSCLC cells”为题，发表于Nature旗下生物学一区TOP期刊《Cell Death & Disease》。
该研究由康复大学与西安交通大学合作完成，博士生杨飞、讲师王震为共同第一作者，刘华东教授与龙建纲教授为共同通讯作者。课题获得国家重点研发计划（2023YFA1801200）、山东省自然科学基金（ZR2022LSW003）及陕西省自然科学基金（2023-JC-QN-0172）支持。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41419-025-08299-0
（撰稿：王震；审核：孙锋祥）
